Wird die japanische Technologie zur Genombearbeitung mit den USA und China gleichziehen?

Ein japanisches Forschungsteam hat einen Weg gefunden, die Bearbeitung des Genoms zu verbessern, doch komplexe Vorschriften verhindern, dass die japanische Technologie das klinische Stadium erreicht.

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Die Genomeditierungstechnologie kann das Genom eines Organismus verändern, und ihre Anwendung in der Gentherapie wird mit Spannung erwartet. Klinische Studien gewinnen an Bedeutung, vor allem in den USA und China, aber Japan hinkt hinterher. Einige Forscher, beispielsweise die der Universität Kyushu, haben begonnen, sich mit den Problemen des gängigen Bearbeitungstools CRISPR-Cas9 zu befassen. Obwohl diese japanischen Technologien die Genauigkeit der Genveränderung erheblich verbessert haben, müssen noch einige Probleme angegangen werden.

Das Genom besteht aus einer langen Kette von vier Arten von Basen, die als Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin bekannt sind. Die Abfolge dieser Basen wird Desoxyribonukleinsäure (DNA) genannt und stellt einen „Satz“ genetischer Information dar.

Bei der genetischen Veränderung bleibt es dem Zufall überlassen, an welcher Stelle der DNA das Gen eingefügt wird. Bei der Genombearbeitung, bei der die Reihenfolge der Basen verändert wird, kann der Ort der genetischen Veränderung jedoch gewählt werden. Dies ist der größte Unterschied zwischen den beiden.

Die Genauigkeit der Genombearbeitung war gering, bis Jennifer Doudna aus den USA und Emmanuelle Charpentier aus Frankreich im Jahr 2012 CRISPR-Cas9 erfanden. Es besteht aus einer Leitsubstanz, die die Zielbasensequenz auf der DNA lokalisiert, und dem Enzym Cas9, das die Funktion übernimmt als Schere zum Schneiden der DNA.

CRISPR-Cas9 hat die Genombearbeitung auf eine Weise vorangetrieben, wie es keine andere Technologie konnte. Im Vergleich zur bisherigen Technologie ist die Zielsetzung mithilfe der Leitsubstanz wesentlich einfacher. Cas9 ist außerdem einfach zu verwenden und verfügt über eine starke Schneidfähigkeit.

Sowohl Doudna als auch Charpentier erhielten 2020 den Nobelpreis für Chemie für ihre bedeutenden Fortschritte in der biowissenschaftlichen Forschung. Die Erwartungen an Anwendungen im medizinischen Bereich, beispielsweise in der Gentherapie zur Korrektur krankheitsverursachender genetischer Mutationen, steigen. Auch die Verwendung genomeditierter Lebensmittel mit verbesserten Nährstoffbestandteilen schreitet in Japan und im Ausland voran.

Ein großes Problem bei CRISPR-Cas9 ist jedoch ein Phänomen, das als „Off-Target-Effekt“ bekannt ist und bei dem das Enzym Cas9 über den Zielbereich hinaus schneidet.

Dies ist kein Problem, wenn man Ergebnisse auswählen kann, bei denen sowohl das Ziel erfolgreich verändert wurde als auch die Veränderung als sicher befunden wurde, wie im Fall von genomeditierten Lebensmitteln. Wenn jedoch eine nachträgliche Selektion nicht möglich ist, wie etwa bei der Gentherapie, kann die genetische Bearbeitung schwerwiegende Nebenwirkungen wie unerwartete genetische Merkmale verursachen.

Die Gentherapie mit CRISPR-Cas9 wird weltweit in klinischen Studien getestet. Es gab jedoch Bedenken hinsichtlich der Risiken einer Krebszelltransformation als Folge des Schneidens außerhalb des Zielbereichs. Darüber hinaus können Zellen aufgrund der Zerstörung der zum Überleben notwendigen genetischen Informationen absterben. Daher ist die Lösung des Off-Target-Problems zu einer dringenden Aufgabe geworden, und zu diesem Zweck werden weltweit Forschungsarbeiten durchgeführt.

Ein Großteil dieser Forschung zielt darauf ab, die Genauigkeit des Enzyms zu verbessern und so zu verhindern, dass andere Bereiche von einer „fehlenden Kugel“ zerschnitten werden. Aber keiner von ihnen hat zu schlüssigen Ergebnissen geführt.

Zu diesem Zeitpunkt nahm ein Forschungsteam der Universität Kyushu und andere die Herausforderung mit einem völlig anderen Konzept an als seine globalen Konkurrenten.

Dem Forschungsteam zufolge wird Off-Targeting durch die übermäßige Kraft des Enzyms beim Schneiden der DNA verursacht und nicht durch einen Mangel an Genauigkeit beim Treffen des Ziels. Basierend auf dieser Prämisse suchten sie nach Möglichkeiten, die Schnittfestigkeit von Cas9 zu reduzieren.

Sie entdeckten, dass die Zugabe einer Base namens Cytosin zur Leitsubstanz die Bindung von Cas9 an die DNA verringerte und dadurch seine Schnittfestigkeit verringerte. Je mehr Cytosine vorhanden waren, desto weniger würde es schneiden. Eine zu starke Hemmung seiner Schnittkraft würde ihn jedoch auch daran hindern, das Ziel zu durchtrennen. Deshalb wiederholten sie das Experiment, bis sie die optimale Anzahl an Cytosinen fanden.

Infolgedessen verbesserte die Zugabe mehrerer Dutzend Cytosine die Genauigkeit beim Schneiden des Zielorts um das 19-fache. Darüber hinaus konnte das Team den Zelltod erfolgreich reduzieren und so die Sicherheit um das 1.800-fache erhöhen. Letztlich gelang es dem Team, die Präzision der genetischen Veränderung um den Faktor 3000 zu verbessern.

„Ich glaube, dass dies die neue Standardtechnologie für die Genombearbeitung werden wird. Wir haben bereits ein Patent angemeldet und ein Venture-Unternehmen gegründet, um die Technologie in der Gesellschaft umzusetzen“, sagt Masaki Kawamata, Assistenzprofessor an der Kyushu-Universität. „Wir hoffen, in etwa einem Jahr mit klinischen Studien zur Gentherapie beginnen und sie in einigen Jahren in die praktische Anwendung bringen zu können.“

Die japanische Technologie dürfte einen wesentlichen Beitrag zur Weiterentwicklung der Gentherapie mittels Genomeditierung leisten.

Diese neue Technologie wird jedoch in klinischen Studien in den USA und nicht in Japan getestet. Das Venture-Unternehmen der Kyushu University ist auch im US-Bundesstaat Delaware registriert. Dies liegt daran, dass die USA ein besseres Umfeld für die Durchführung klinischer Studien zur Gentherapie bieten.

Tetsuya Ishii, Professor für Bioethik an der Universität Hokkaido, sagt, dass weltweit 75 klinische Studien zur Gentherapie mit CRISPR-Cas9 durchgeführt wurden. Die Vereinigten Staaten liegen mit 33 Fällen an der Spitze, gefolgt von China mit 24, Japan hat jedoch keinen Fall. Er sagt, die Komplexität der japanischen Gentherapievorschriften sei für diese Verzögerung verantwortlich.

Die Regulierungslandschaft für Gentherapie in den Vereinigten Staaten und Europa ist unkompliziert und der Überprüfungsprozess für die Umsetzung geht schnell.

In Japan erschweren jedoch die verschiedenen Gesetze und Vorschriften den Bewerbungsprozess und der Auswahlprozess nimmt Zeit in Anspruch. Viele Aspekte des Rechtsrahmens sind unklar oder unterentwickelt.

Es versteht sich von selbst, dass die Durchführung klinischer Studien an japanischen Probanden der effektivste Weg ist, um Ergebnisse zu erzielen, die dem japanischen Volk zugute kommen. Es gibt Menschen, die an genetisch bedingten Krankheiten leiden, für die es keine einfache Heilung gibt. Und sie und ihre Familien haben ihre Hoffnungen auf die Gentherapie gesetzt. Die Verbesserung des Umfelds für klinische Studien mit Gentherapie ist für Japan eine dringende Aufgabe.

„Die Regierung sollte nicht nur die Grundlagenforschung zur Genombearbeitung subventionieren, sondern auch ein Umfeld schaffen, das der klinischen Anwendung förderlich ist“, sagt Professor Ishii. „Nur wenn beide Bereiche gut koordiniert sind, können wir zu den USA und China aufschließen.“

(Lesen Sie den Artikel auf Japanisch.)Autor: Junichiro Ito

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